---
title: "Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению у взрос"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению у взрос


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Майкл Тейз, доктор медициныК. Райан Коннолли, доктор медицины, магистр Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Депрессивные расстройства возникают в диапазоне тяжести симптомов [1]. Пациенты могут проявлять относительно лёгкие, субсиндромальные симптомы или, в крайнем диапазоне тяжести, проявлять угрожающие жизни симптомы и тяжёлое функциональное нарушение. Тяжёлая депрессия характеризуется более высоким количеством и интенсивностью депрессивных симптомов.

Многие пациенты, лечащиеся от униполярной большой депрессии (большого депрессивного расстройства), не восстанавливаются после нескольких процедур. Например, одно проспективное наблюдательное исследование показало, что среди 3671 амбулаторного пациента, проходившего антидепрессанты и/или психотерапию, ремиссия после начального лечения наблюдалась только у 37 процентов, а после следующего этапа лечения — у 31 процента [2]. Кроме того, пациенты, не прошедшие первоначальное лечение, часто не реагируют на последующие испытания и часто испытывают хроническую депрессию, нарушение функционирования и плохое общее состояние здоровья [3].

В данной теме рассматривается лечение резистентной, тяжёлой, однополярной большой депрессии. Оценка резистентной к лечению депрессии и лечение резистентной к лечению лёгкой и умеренной большой депрессии обсуждаются отдельно. (См.  «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых».)

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

●**Униполярная большая депрессия** – Униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) диагностируется у пациентов, перенесших как минимум один серьёзный депрессивный эпизод (таблица 1) и не имевших истории мании (таблица 2) или гипомании (таблица 3) [1].

Серьёзный депрессивный эпизод — это период, длящийся не менее двух недель, с пятью и более из следующих симптомов, по крайней мере один из которых — депрессивное настроение или ангедония: подавленное настроение, ангедония, бессонница или гиперсомния, изменение аппетита или веса, психомоторная задержка или возбуждение, низкая энергия, плохая концентрация или память, мысли о никчёмности или вине,  и повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве.

Клиническая картина, оценка и диагностика большого депрессивного расстройства обсуждаются отдельно. (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагноз» и  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

●**Тяжёлая тяжёлая депрессия** – Тяжёлая депрессия (таблица 4) характеризуется семью-девятью симптомами депрессии (таблица 1), которые возникают почти каждый день в течение как минимум двух последовательных недель, что подтверждается результатом ≥20 баллов в девятипунктном анкете о здоровье пациентов (PHQ-9) (таблица 5)). Клинические признаки тяжёлой большой депрессии могут включать обезвоживание и недоедание вследствие отказа от жидкости и пищи, декондиционирование и пролежни из-за неподвижности и лежания в постели, а также суицидальное поведение. У пациентов обычно наблюдаются явные нарушения функционирования и чаще развиваются осложнения, такие как психотические признаки (например, бред и/или галлюцинации) и кататония.

● **Депрессия, устойчивая к лечению** – термин «депрессия, устойчивая к лечению» обычно относится к крупным депрессивным эпизодам, которые не реагируют удовлетворительно после двух испытаний лечения, таких как монотерапия антидепрессантами в достаточных дозах и длительное время. Однако определение не было стандартизировано.

БОЛЬШАЯ ДЕПРЕССИЯ С ПСИХОТИЧЕСКИМИ ПРИЗНАКАМИ ИЛИ КАТАТОНИЯ —

Психотические признаки включают бред, галлюцинации и дезорганизацию мыслей; Кататония характеризуется неспособностью нормально двигаться, несмотря на полную физическую вместимость конечностей и туловища (таблица 6 и таблица 7) [1].

Тяжёлая депрессия с психотическими признаками или кататония обычно следует направлять к психиатру для лечения и часто требует госпитализации [4-7]. (См.  «Большая униполярная депрессия с психотическими признаками: острое лечение» и  «Кататония: лечение и прогноз».)

НЕПСИХОТИЧЕСКАЯ, НЕКАТАТОНИЧЕСКАЯ БОЛЬШАЯ ДЕПРЕССИЯ

Начальное лечение: кетамин или эскетамин

Обоснование выбора лечения — Для пациентов с резистентной к лечению, тяжёлой, непсихотической, некататонической униполярной большой депрессией (большого депрессивного расстройства) мы рекомендуем сначала использовать кетамин вместо электроконвульсивной терапии (ЭСТ), исходя из эффективности, безопасности, побочных эффектов и предпочтений пациентов [8-13].

●**Кетамин**** против ****эскетамина** — разумной альтернативой кетамину является эскетамин (S-кетамин), один из двух энантиомров, составляющих рацемический кетамин [14-16]. Эскетамин одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения устойчивой к лечению депрессии [17,18].

Рандомизированное исследование (n = 63) показало, что эффективность кетамина и эскетамина сопоставима [19]. Кроме того, рандомизированные исследования, сравнивавшие кетамин или эскетамин с плацебо, показали, что антидепрессантный эффект каждого препарата был схож по силе [14]. Назначение кетамина или эскетамина при тяжелой депрессии соответствует нескольким практическим рекомендациям [4,13,20,21].

Пациенты могут предпочитать кетамин эскетамину , поскольку эскетамин доступен в США только через программу оценки риска и стратегии снижения риска, в рамках которой препарат продаётся в сертифицированные медицинские кабинеты для конкретных пациентов, зарегистрированных в реестре. Эскетамину запрещено покидать офис; Вместо этого пациенты самостоятельно принимают препарат в кабинете, а затем находятся под наблюдением врачей не менее двух часов перед выходом из кабинета.

●**Кетамин**** (или ****эскетамин****) против ЭСТ** – Пациенты, похоже, предпочитают кетамин с яйЭ-э, и так далее. В исследовании, в котором 403 пациента случайным образом назначили либо кетамин, либо ЭСТ, четверо пациентов из группы кетамина отказались от исследования до начала назначенного лечения, по сравнению с 31 пациентом в группе ЭСТ [22]. Кетамин может быть более приемлем для пациентов, поскольку он несёт меньшую стигму, легче применяется, вызывает меньше проблем с памятью и не требует общей анестезии [23].

В самом строгом исследовании , сравнивавшем кетамин с ЭСТ, 365 пациентов случайным образом были распределены на три недели открытого лечения кетамином или ЭСТ [22]. Внутривенный кетамин вводился в дозе 0,5 мг/кг за 40 минут два раза в неделю. ЭСТ проводилась с использованием правого одностороннего электрода с ультракраткой импульсной стимуляцией при шестикратном пороге судорог, три раза в неделю; В ходе исследования 39 процентов пациентов были переведены на двустороннюю установку электродов, что многие эксперты считают стандартом лечения [24]. Ответ (снижение симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получавших кетамин, чем ЭСТ (55 против 41 процента; разница 14 процентных пунктов, 95% ДИ 4–24) [22]. После реакции рецидив в группах кетамина и ЭСТ наблюдался у 35 и 56 процентов.

Однако некоторые пациенты, не отреагировавшие на девять процедур ЭСТ, могли отреагировать на ещё несколько (например, три) процедур; типичный курс острой ЭСТ включает до 12 процедур [24-27]. Кроме того, другие пациенты могли отреагировать на полный курс двусторонней ЭСТ.

В отличие от этого, менее строгие рандомизированные исследования показали, что ЭСТ была умеренно лучше кетамина [28]. Например, мета-анализ трёх меньших исследований сравнивал ЭСТ с кетамином у 229 пациентов, некоторые из которых имели психотические признаки [29]. ЭКТ проводилась в общей сложности от 3 до 12 раз с правой односторонней или двусторонней установкой; Кетамин вводили 3–12 раз при дозе 0,5 мг/кг. Хотя ответ был немного выше при ЭСТ (относительный риск 1,3, 95% ДИ 1,1-1,5), время до начала ответа было сопоставимо. Минимальное преимущество ЭСТ заставило исследователей рекомендовать врачам сначала использовать кетамин вместо ЭСТ, предположительно потому, что другие аспекты лечения, выходящие за рамки эффективности, способствуют кетамину, таким как предпочтения пациентов и побочные эффекты. (См.  разделы «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты» и  «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Побочные эффекты».)

Введение — Кетамин часто вводят внутривенно в течение 40 минут, два раза в неделю в течение двух-четырёх недель. Эскетамин обычно вводят в виде назального спрея дважды в неделю в течение четырёх недель. Хотя оба препарата могут назначать как монотерапию, так и как дополнительную терапию к стандартным антидепрессантам, обычно мы продолжаем принимать текущий антидепрессант, который может помочь пациентам перейти от кетамина к продолжающему и поддерживающему лечению [11]. Кроме того, параллельное лечение с психотерапией, например, когнитивно-поведенческая терапия, также может способствовать переходу [30].

Дополнительная информация о введении кетамина и эскетамина обсуждается отдельно, а также доза и побочные эффекты. (См.  «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты».)

Эффективность — Кетамин и эскетамин могут улучшить и устранить тяжёлые эпизоды резистентной к лечению униполярной большой депрессии, согласно рандомизированным исследованиям, сравнивающим препараты с плацебо и активной терапией.

●**Эффективность кетамина или эскетамина** – Мета-анализ восьми рандомизированных исследований (n = 577 пациентов) показал, что улучшение при применении кетамина или эскетамина было выше плацебо, а клинический эффект был значительным (размер эффекта 1,5, 95% ДИ 1,2-1,7) [31].

•**Эффективность кетамина** — Кетамин вызывает быструю и устойчивую реакцию (например, в течение 40–120 минут) после первой дозы как минимум у 50 процентов пациентов [32-36]. Многочисленные исследования показали, что повторные инфузии кетамина (например, два или три раза в неделю в течение четырёх недель) более эффективны, чем плацебо, при острой депрессии, устойчивой к лечению, включая рефрактерные, активные суицидальные мысли [37-42]. Однократная инфузия кетамина тоже может быть эффективной, но польза исчезает в течение двух недель [32-36,43-45].

•**Эффективность эскетамина** — рандомизированные исследования показывают, что в течение двух-четырёх часов одна доза интраназального или внутривенного эскетамина может облегчить резистентную к лечению депрессию, включая рефрактерные, активные суицидальные мысли [15,16,42,46]. Кроме того, реакция (снижение начальных симптомов >50 процентов) наблюдается примерно у 25–65 процентов пациентов с униполярной большой депрессией.

Нет хорошо установленных клинических предикторов или биомаркеров острого ответа на кетамин или эскетамин [47]. Однако некоторые исследования показывают, что ответ может чаще возникать у пациентов с более тяжёлой депрессией на начальном уровне [45], проявляющими либо большую диссоциацию во время инфузии [48], либо меньшими остаточными депрессивными симптомами после первого дня лечения [48], а также у пациентов с положительным семейным анамнезом алкогольного расстройства [48,49].

Неизвестно, как на эффективность кетамина влияют концентрации в сыворотке и взаимодействие различных факторов, связанных с введением [50].

Побочные эффекты — Рандомизированные исследования показывают, что кетамин чаще вызывает кратковременное затуманение зрения, диссоциацию, деперсонализацию и головокружение по сравнению с ЭСТ [22,28,29]. Кроме того, эскетамин может вызывать диссоциацию, головокружение и тошноту, что приводит к прекращению приёма тестостеронаРеанимация.

Кетамин может злоупотреблять как опьяняющий или эйфориант, что может привести к отвлечению, физиологической и психологической зависимости; Предположительно те же проблемы существуют и с эскетамином.

Эти и другие возможные побочные эффекты обсуждаются отдельно. (См.  «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты».)

Следующий этап лечения

Показания — Пациенты с тяжелой, устойчивой к лечению, непсихотической, некататонической униполярной большой депрессией (большого депрессивного расстройства) могут ухудшаться или не реагировать на первоначальное лечение кетамином или эскетамином. Для этих пациентов следующим этапом лечения является ЭСТ, которая более эффективна и действует быстрее, чем традиционные антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС), а также другие нейромодуляционные терапии и психотерапии [51-53]. Назначение ЭСТ при тяжелой депрессии соответствует нескольким рекомендациям по лечению [4-6,20,21,25,54,55].

Среди пациентов, проходящих ЭСТ в рандомизированных исследованиях, средний балл по шкале оценки Гамильтона для депрессии (таблица 8) обычно составляет >30 [56,57]; Оценки >23 считаются «очень тяжёлыми» [58]. Примеры включают пациентов с устойчивыми, активными и серьёзными суицидальными мыслями и поведением; а также с выраженной потерей веса, недоеданием или обезвоживанием, возникшими вследствие отказа от пищи и жидкости [25,51,53,59-61].

Большинство пациентов, проходящих с помощью ЭСТ, не реагировали на предыдущие испытания антидепрессантов и психотерапии [62]. Хотя нет установленных критериев количества или продолжительности неудачных испытаний лекарств до начала ЭСТ, мы часто применяем его пациентам, которые провалили три-пять испытаний антидепрессантов в терапевтических дозах в течение достаточного времени и сохраняют тяжёлую депрессию в течение нескольких месяцев. Подвержение пациентов дополнительным, постепенно бесполезным медикаментозным испытаниям подвергает их сильной, неумолимой и невыносимой психологической боли, которая, по-видимому, лежит в основе множества попыток самоубийства.

Хотя несколько исследований показали, что острая ЭСТ может быть полезной при тяжелой депрессии, устойчивой к лечению, она связана с побочными эффектами, логистическими ограничениями и отказом пациентов.

Введение — перед началом ЭСТ проводится общий медицинский осмотр для снижения риска сердечно-сосудистых и других осложнений. (См.  «Медицинская оценка для электросудорожной терапии».)

Типичный курс ЭСТ включает от 6 до 12 сеансов лечения, проводимых три раза в неделю. Антидепрессанты часто продолжают принимать в течение двух- или четырёхнедельного курса лечения.

Отдельное рассмотрение процедуры одновременных медикаментов во время курса ЭСТ, а также введение общей анестезии и каждое лечение ЭСТ. (См.  «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых» и  «Анестезия для электросудорожной терапии» и  «Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых».)

Эффективность — ЭСТ может улучшить и разрешить тяжёлые эпизоды резистентной к лечению униполярной большой депрессии, что было показано рандомизированными исследованиями, сравнивающими ЭСТ с плацебо (фиктивная ЭСТ) и другими активными методами терапии (включая традиционные антидепрессанты и повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию [ТМС]).

● **Ожидаемый уровень ответа** — на основе рандомизированных исследований у пациентов с тяжёлой депрессией, получивших ЭСТ, реакция или ремиссия обычно наблюдаются в 65–75 процентах [25,63,64]. В одном исследовании, в котором участвовали стационарные пациенты, не лечившие текущий эпизод, 15 получили ЭСТ, а ремиссия наступила у 14 (93 процента) [65]. Для сравнения, реакция или ремиссия антидепрессантов (например, циталопрам) у амбулаторных пациентов с непсихотической униполярной большой депрессией достигает 50 процентов [66].

●**Время до ответа** – У некоторых пациентов симптомы сразу же улучшаются после первой сессии ЭСТ, и есть данные, что первоначальное лечение может быть более интенсивным, чем последующие сеансы [67]. Однако редко бывает, что депрессия полностью проходит одним сеансом ЭСТ [68,69]; на самом деле реакция обычно возникает после двух-четырёх процедур [63]. Скорость реакции на ЭСТ контрастирует с скоростью фармакотерапии у менее тяжело больных амбулаторных пациентов с тяжёлой депрессией. Примерно 66 процентов медикаментозных ответов происходят в течение четырёх недель после начала лечения, а ремиссия может наступать только через несколько недель или месяцев после ответа [63].

●**Риск рецидива** – Частота рецидивов после ремиссии высока, особенно у пациентов с резистентной к лечению депрессией [56,70]. Один обзор показал, что среди пациентов, которые проходили и наблюдались в течение шести месяцев, рецидив наблюдался у 60–80 процентов [25]. Однако уровень рецидивов после успешного лечения традиционными антидепрессантами также высок.

●**Сравнительная эффективность** – Несколько исследований показали, что активная ЭСТ превосходит фиктивную ЭСТ (только анестезию) [71]. Два метаанализа (7 и 10 исследований, 245 и 533 пациента) показали, что реакция (например, снижение исходных симптомов ≥50 процентов) была примерно в три-пять раз более вероятна при активной ЭСТ, чем при фиктивном ЭСТ [72,73]. Третий мета-анализ из шести исследований (n = 256) выявил значительное клиническое преимущество активной ЭСТ в снижении депрессивных симптомов (размер эффекта -0,9, 95% ДИ -1,3–-0,5) [74].

Рандомизированные исследования при тяжелой униполярной большой депрессии также показали, что ЭСТ чаще улучшает симптомы, чем обычные антидепрессанты (препараты, отличные от кетамина или эскетамина) [72,75,76]. В одном мета-анализе из 13 рандомизированных исследований (n = 892) ответ на ЭСТ был почти в четыре раза выше, чем при использовании обычных антидепрессантов (коэффициент шансов 3,7, 95% ДИ 2,6-5,3) [72]. Два других метаанализа (10 и 18 исследований, 310 и 1144 пациентов) сообщили о больших масштабах эффекта улучшения депрессии при ЭСТ по сравнению с обычными антидепрессантами [71,74].

Кроме того, эффективность ЭСТ при крупных депрессивных эпизодах выше, чем при ТМС [25,77,78]. Два метаанализа показали, что ремиссия была выше при ЭСТn TMS, и эта приемлемость была сопоставимой [79,80]. Например, более крупный метаанализ (семь исследований, 275 пациентов) показал, что ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших ЭСТ, чем ТМС (53 против 32 процентов, относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,2-1,8) [80]. Кроме того, прекращение лечения по любой причине было почти идентичным для ЭСТ и ТМС (8 и 9 процентов).

Предикторы реакции — Следующие три клинических признака могут предсказывать положительный ответ на ЭСТ:

● **Большая степень (интенсивность) депрессии** – На основе метаанализа 34 наблюдательных исследований (n>3200 пациентов) ответ на ЭСТ чаще встречается у пациентов с более тяжёлыми эпизодами (например, балл из девяти пунктов Patient Health Questionnaire [PHQ-9] ≥20 (таблица 5)) [81].

●**Короткие депрессивные эпизоды** – Более короткая продолжительность большого депрессивного эпизода, по-видимому, связана с повышением эффективности ЭСТ, что говорит о том, что клиницистам может быть целесообразно назначать ЭСТ раньше в депрессивном эпизоде [62,82]. В объединённом анализе семи наблюдательных исследований (н>700 пациентов с депрессией) средняя продолжительность эпизода была короче у пациентов, реагировавших на ЭСТ, чем у тех, кто не реагировал (7 против 14 месяцев) [83].

●**Отсутствие сопутствующего пограничного расстройства личности** – Отсутствие сопутствующего пограничного расстройства личности, по-видимому, связано с повышением эффективности ЭСТ, тогда как сопутствующие расстройства личности, кроме пограничного расстройства личности, не снижают эффективность ЭСТ [82,84,85].

Хотя пациенты с униполярной большой депрессией и сопутствующим пограничным расстройством личности реже реагируют на ЭСТ, такие пациенты всё же могут быть кандидатами на ЭСТ. Главное — установить, что у пациента тяжелая депрессия, которую трудно отличить от аффективной нестабильности — одной из основных черт пограничного расстройства личности. (См.  раздел «Пограничное расстройство личности: эпидемиология, патогенез, клинические особенности, курс, оценка и диагностика», раздел «Аффективная нестабильность».)

Хотя предварительные исследования выявили связь между различными биомаркерами и повышенной частотой ответа на ЭСТ [86-88], назначение ЭСТ на основе биомаркеров не является стандартной практикой, поскольку их клиническая эффективность для выявления вероятных реагирующих недостаточно [62].

Побочные эффекты — Хотя некоторые пациенты считают ЭСТ неприятной, она обычно хорошо переносится теми, кто выбирает её [25]. Побочные эффекты ЭСТ можно разделить на общие медицинские эффекты (например, сердечно-лёгочные события) и когнитивные эффекты (например, антероградная амнезия). (См.  раздел «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Побочные эффекты».)

Другие варианты лечения — для пациентов, устойчивых к лечению и тяжело депрессивных, которые отказываются или не реагируют на кетамин и ЭСТ, полезные методы включают фармакотерапию и нейромодуляцию, а также дополнительную психотерапию, если она осуществима и доступна.

Фармакотерапия — Доступно несколько вариантов медикаментов для пациентов с тяжелой депрессией, устойчивой к монотерапию антидепрессантов и не реагирующей на последующие испытания кетамина или эскетамина и ЭСТ. При тяжёлых эпизодах депрессии, устойчивой к лечению, неясно, что переход на один класс антидепрессантов (таблица 9) лучше других.

●**Переход на трициклические антидепрессанты** — Некоторые данные указывают на то, что трициклические антидепрессанты могут быть предпочтительнее других традиционных антидепрессантов [54]. Это особенно характерно для пациентов, у которых эпизод не реагировал на СИОЗС или СИОЗС:

•Мета-анализ из 25 рандомизированных исследований сравнивал трициклические препараты с СИОЗС у 1377 госпитализированных пациентов, не отобранных по устойчивости к лечению [89]. Хотя трициклические препараты были более эффективны, чем СИОЗС, клиническая разница была небольшой (размер эффекта -0,23, 95% ДИ -0,40 до -0,05), а гетерогенность между исследованиями была значительной. Кроме того, прекращение лечения произошло у большего числа пациентов, получивших трициклики, чем СИОЗС (14 против 9 процентов).

•В последующем исследовании с открытым лейблом (n = 112) пациентов, леченных венлафаксином и не ремитирующих препарат, случайным образом распределяли на имипрамин или дополнительное лечение миртазапином [90]. Через 10 недель ремиссия наступила у большего числа пациентов, перешедших на имипрамин (71 против 39 процентов).

●**Дополнительная фармакотерапия** — Ещё одним вариантом тяжелой, устойчивой к лечению депрессии является дополнительное лечение с помощью дополнительного препарата, например, второго антидепрессанта. В одном исследовании пациентов с тяжелой депрессией сначала лечили имипрамином; Те, кто не перечислял (n = 104), случайным образом были распределены на дополнительный, открытый циталопрам или литий [91]. Через 10 недель ремиссия наступила у большего числа пациентов, получивших дополнительный циталопрам, чем литий (40 против 21 процента).

Другие варианты дополнительного лечения включают антипсихотик второго поколения или гормон щитовидной железы. Однако дополнительная фармакотерапия менее эффективна, чем кетамин-эскетамин. Рандомизированное исследование продолжительностью 32 недели у пациентов с резистентной к лечению большой депрессией (n = 676), несмотря на продолжающуюся терапию антидепрессантами, показало, что больше пациентов получали дополнительный эскетамин , чем пролонгированный кветиапин (49 против 33 процентов; коэффициент вероятностей 2,0, 95% ДИ 1,4-2,7) [92].

Дополнительная информация о дополнительной фармакотерапии обсуждается в контексте депрессии, устойчивой к лечению лёгкой и умеренной степени. (См.  раздел «Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых», раздел «Аугментация».)

●**Комбинирование трициклического препарата с ингибитором моноаминоксидазы (МАОИ** ) — тяжёлая депрессия может быть устойчивой к кетамину, ЭСТ и многим курсам (например, семи) фармакотерапии, включая трициклическую или МАОИ. Для для этих пациентов редко используемая схема, которую можно попробовать, — это сочетание трициклического препарата с МАО. Эта комбинация является лечением крайнего меры из-за потенциально опасных для жизни взаимодействий лекарственных препаратов, включая серотониновый синдром и гипертонический кризис [54,93,94]. Объединение этих двух классов препаратов требует тщательного обсуждения рисков и преимуществ, а также тщательного мониторинга. Как правило, МАОИ добавляют после неудачного испытания трициклической монотерапии, а не наоборот или одновременного начала применения обоих препаратов [95]. Кроме того, доза каждого препарата сопоставима с дозой, используемой для монотерапии (таблица 9). Взаимодействия лекарственных препаратов (включая серотониновый синдром) между МАОИ и трициклическими могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Низкокачественные доказательства в пользу добавления МАО к существующей трициклической системе включают ретроспективную серию из 44 пациентов с как минимум умеренной депрессией [95]. После лечения наблюдалось улучшение, так что в среднем пациенты были легкой болезнью. Серотониновый синдром возник в одном случае, а гипертония не наблюдалась ни в одном случае. Другие побочные эффекты соответствовали тем, что могут возникать при монотерапии (таблица 10).

Подробная информация о применении и безопасности трициклических и МАОИ обсуждается отдельно. (См. «Трициклические и тетрациклические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты» и «Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фармакология, применение, безопасность и побочные эффекты».)

Нейромодуляция

Транскраниальная магнитная стимуляция — ТМС часто не применяется при тяжёлой, устойчивой к лечению большой депрессии, поскольку ЭСТ более эффективна. (См. раздел «Эффективность » выше.)

Тем не менее, для тяжело больных пациентов, которые не реагируют на кетамин или ЭСТ, ТМС является разумным вариантом. Доказательства использования ТМС обсуждаются в контексте лечения лёгких и умеренных эпизодов депрессии, устойчивой к лечению. (См.  раздел «Устойчивая к лечению униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) у взрослых», раздел «Транскраниальная магнитная стимуляция».)

Стимуляция блуждающего нерва — хотя некоторые клиницисты используют стимуляцию блуждающего нерва для тяжелой униполярной депрессии, обычно мы её не назначаем. Вмешательство включает операцию по прикреплению электрода к одному блуждающему нерву; Электрод соединяется проводом с генератором импульсов, имплантируемым подкожно в грудную стенку. Побочные эффекты распространены, и рандомизированные исследования не смогли продемонстрировать эффективность при депрессии, устойчивой к лечению [25,96]:

●10-недельное исследование (n = 222) сравнивало стимуляцию блуждающего нерва с фиктивным лечением (без стимуляции после имплантации) и показало, что частоты ответа сопоставимы (15 и 10 процентов пациентов) [97].

●Последующее 22-недельное исследование включало 310 пациентов; Все получили активную стимуляцию блуждающего нерва и были случайным образом распределены на низкую, среднюю или высокую электрическую стимуляцию (дозу) [98]. Низкодозовая стимуляция была активным контролем, который использовал самые низкие настройки прибора для амплитуды и ширины импульса. После 22 недель лечения показатели ответа в трёх группах были сопоставимы.

Избегание стимуляции блуждающего нерва или ограничение его использования соответствует нескольким практическим рекомендациям [4-6,99,100].

Тем не менее, лечение одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам [101,102], а другие рекомендации по лечению одобряют его применение [54,103,104], основываясь на наблюдательных исследованиях, которые предполагают, что оно может помочь при устойчивой к лечению депрессии [105-108]. Можно предположить, что стимуляция блуждающего нерва требует относительно длительного времени для проявления своего эффекта, что подтверждают проспективные наблюдательные исследования, наблюдавшие пациентов в течение одного или нескольких лет [25,98,109-111]. Например:

●Пятилетнее исследование с регистром включало пациентов с резистентной к лечению большой депрессией, которые либо получали стимуляцию блуждающего нерва, либо не получили (n = 765); Ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, получавших обычное лечение плюс стимуляцию блуждающего нерва, чем у обычного лечения (43 против 26 процентов) [112]. Кроме того, суицидальное поведение было менее вероятным при дополнительной стимуляции блуждающего нерва.

●Систематический обзор изучал результаты у пациентов с резистентной к лечению депрессией, которые лечились до 12 месяцев, либо с помощью стимуляции блуждающего нерва плюс обычного ухода (n = 457 пациентов), либо с обычным лечением самостоятельно (n = 133) [113]. Объединённые анализы показали, что ответ наблюдался у в четыре раза большего числа пациентов, получивших стимуляцию блуждающего нерва плюс обычное лечение, чем обычное лечение (43 процента [95% ДИ 32-56] и 10 процентов [95% ДИ 4-16]).

Дополнительная информация о стимуляции блуждающего нерва, включая его безопасность и профиль побочных эффектов, обсуждается отдельно. (См.  раздел «Униполярная депрессия у взрослых: лечение хирургическими методами», раздел «Стимуляция блуждающего нерва».)

Адъюнктивная психотерапия — Обычно мы включаем психотерапию при тяжелой резистентной к лечению большой депрессии. Большинство госпитализированных пациентов получают индивидуальную и/или групповую психотерапию, при условии, что они достаточно здоровы с энергией и когнитивными способностями для участия [114]. Только низкокачественные исследования оценивали психотерапию при тяжелой депрессии, устойчивой к лечению, включая проспективное наблюдательное исследование 174 пациентов, госпитализированных и леченных с помощью фармакотерапии и психотерапии, терапии в среде и эрготерапии [114]. Реакция (уменьшение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдалась у 47 процентов.

Косвенные доказательства в пользу применения психотерапии при тяжёлых эпизодах депрессии, устойчивой к лечению, включают рандомизированные исследования у пациентов с лёгкими и умеренными эпизодами депрессии, устойчивой к лечению, а также исследования у пациентов, обратившихся к первичному лечению тяжелой большой депрессии. (См.  раздел «Устойчивое к лечению униполярное большое депрессивное расстройство (большое депрессивное расстройство) у взрослых», раздел «Психотерапия » и  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Тяжёлая большая депрессия».)

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ОБРАБОТКА —

Пациентам, страдающим от тяжелой депрессии, устойчивой к лечению, обычно требуется поддерживающее лечение. (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  "Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства".)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Темы по основам (см.  «Образование пациентов: депрессия у взрослых (Основы)» и  «Обучение пациентов: когда у вас депрессия и другая проблема со здоровьем (Основы)»)

●Темы Beyond the Basics (см. «Образование пациентов: депрессия у взрослых (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: варианты лечения депрессии для взрослых (За пределами основ)» и «Обучение пациента: электросудорожная терапия (ECT) (За пределами основ)»)

ДРУГИЕ РЕСУРСЫ ДЛЯ ОБУЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ —

Одним из требований для получения информированного согласия на любое лечение, включая электросудорожную терапию (ЭСТ), является получение пациентов достаточной информации о процедуре. Обсуждения с пациентами и членами семьи по вопросам ЭСТ могут быть дополнены материалами, доступными через страницу пациентов JAMA [115]. (См.  раздел «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Внешние источники образования пациентов».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Терминология** – Униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) диагностируется у пациентов, перенесших как минимум один серьёзный депрессивный эпизод (таблица 1) и не имевших истории мании (таблица 2) или гипомании (таблица 3).

Тяжёлая тяжёлая депрессия (таблица 4) характеризуется семью-девятью симптомами депрессии, которые возникают почти каждый день в течение как минимум двух недель подряд.

Депрессия, устойчивая к лечению, обычно относится к крупным депрессивным эпизодам, которые не реагируют удовлетворительно после двух испытаний лечения. (См. выше раздел «Определения ».)

●**Большая депрессия с психотическими признаками или кататонией** — психотические признаки включают бред, галлюцинации и дезорганизацию мыслей; Кататония характеризуется неспособностью нормально двигаться, несмотря на полную физическую вместимость конечностей и туловища (Таблица 6 и Таблица 7).

Пациентов с психозом или кататонией следует направлять к психиатру, и часто требуется госпитализация. (См.  «Большая униполярная депрессия с психотическими признаками: острое лечение» и  «Кататония: лечение и прогноз».)

●**Непсихотическая, некататоническая большая депрессия**

• **Начальное ведение **– Для пациентов с резистентной к лечению, тяжёлой, непсихотической, некататонической униполярной большой депрессией мы рекомендуем внутривенную кетаминовую терапию вместо электроконвульсивной терапии (ЭСТ) (степень 2C). Эскетамин, похожий препарат, обладает схожей эффективностью, но может быть сложнее доступен. Хотя ЭСТ является разумной альтернативой, кетамин и эскетамин предпочитаются, поскольку они имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и обычно предпочитаются пациентами; Сравнительная эффективность остаётся неопределённой. (См. выше «Начальное лечение: кетамин или эскетамин».)

•**Следующий этап лечения** — Для пациентов, которые не реагируют на первоначальное лечение кетамином-эскетамином, мы рекомендуем использовать ЭСТ вместо других медикаментов или других нейромодуляционных вмешательств, таких как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) (степень 2B). Личные испытания последовательно демонстрируют, что ЭСТ превосходит препараты, отличные от кетамина , и ТМС. (См. выше в разделе «Следующий шаг лечения ».)

Перед началом ЭСТ проводится общий медицинский осмотр для снижения риска сердечных и других осложнений. (См.  «Медицинская оценка для электросудорожной терапии».)

Отдельное рассмотрение процедуры одновременных медикаментов во время курса ЭСТ, а также введение общей анестезии и каждое лечение ЭСТ. (См.  «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых» и  «Анестезия для электросудорожной терапии» и  «Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых».)

● **Другие варианты** — пациенты, устойчивые к лечению, с тяжелой депрессией, которые отказываются или не реагируют на кетамин и ЭСТ, могут получить пользу от фармакотерапии и психотерапии. Другой вариант — ТМС. (См. раздел «Другие варианты лечения» выше.)

● **Поддерживающее лечение** — пациентам, страдающим от тяжелой депрессии, устойчивой к лечению, требуется поддерживающее лечение. (См. «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

# ССЫЛКИ

* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Острые и долгосрочные исходы у депрессивных амбулаторных пациентов, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Кесслер Р.К., Берглунд П., Демлер О., и др. Эпидемиология большого депрессивного расстройства: результаты Национального опроса по репликации сопутствующих заболеваний (NCS-R). JAMA 2003; 289:3095.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7.
* Американская психиатрическая ассоциация. Практическое руководство по лечению пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством, третье издание. Am J Psychiatry 2010; 167 (дополнение):1.
* Американская психиатрическая ассоциация: Практическое руководство по лечению пациентов с большим депрессивным расстройством, третье издание, 2010. http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (Дата обращения: 17 апреля 2012).
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I и др. Нефармакологическое и фармакологическое лечение взрослых в острой фазе большого депрессивного расстройства: живое клиническое руководство Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Строубридж Р., Картер Б., Марвуд Л., и др. Аугментационные терапии при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и мета-анализ. Br J Psychiatry 2019; 214:42.
* Маклахлан Г. Депрессия, устойчивая к лечению: какие есть варианты? BMJ 2018; 363:k5354.
* Санакора Г., Фрай М.А., Макдональд У. и др. Консенсусное заявление о применении кетамина в лечении расстройств настроения. Психиатрия JAMA 2017; 74:399.
* Андраде С. Кетамин для депрессии, 2: Диагностические и контекстуальные показания. J Clin Psychiatry 2017; 78:e555.
* Сингх И, Морган С, Карран В. и др. Лечение депрессии кетамином: возможности для клинических инноваций и этического предвидения. Lancet Psychiatry 2017; 4:419.
* Суэйнсон Дж., МакГирр А., Блиер П., и др. Рекомендации рабочей группы Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) по применению рацеминого кетамина у взрослых с тяжёлым депрессивным расстройством: Recommandations du groupe de travail du réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (canmat) concernant l'utilisation de la Kétamine racémique chez les adultes souffrant de trouble dépressif majeur. Can J Psychiatry 2021; 66:113.
* Андраде С. Кетамин для депрессии, 3: Имеет ли значение хиральность? J Clin Psychiatry 2017; 78:e674.
* Дэйли Э.Дж., Сингх Дж.Б., Федгчин М и др. Эффективность и безопасность интраназального эскетамина, дополнительного к пероральной терапии антидепрессантами, при депрессии, устойчивой к лечению: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2018; 75:139.
* Канузо С.М., Сингх Дж.Б., Федгчин М. и др. Эффективность и безопасность интраназального эскетамина для быстрого снижения симптомов депрессии и суицидальных мыслей у пациентов с неминуемым риском суицида: результаты двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования. Am J Psychiatry 2018; 175:620.
* Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Маркировка — вкладыш в упаковку. Основные моменты по назначению лекарств. Пересмотрено 10/2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/211243s012lbl.pdf (Дата обращения: 25 октября 2024).
* Европейское агентство по лекарственным средствам. Spravato (эскетамин), 09.04.2024, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spravato#related-medicines (Дата обращения: 25 октября 2024).
* Коррея-Мело FS, Leal GC, Vieira F и др. Эффективность и безопасность дополнительной терапии с использованием эскетамина или рацемического кетамина при депрессии, устойчивой к лечению, у взрослых: рандомизированное, двойное слепое, неполноценное исследование. J Disord Affect 2020; 264:527.
* Руководство по клинической практике VA/DoD. (2022). Управление большим депрессивным расстройством. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.
* McQuaid JR, Buelt A, Capaldi V и др. Управление большим депрессивным расстройством: Краткий обзор руководства по клинической практике Министерства по делам ветеранов США за 2022 год и Министерства обороны США. Ann Intern Med 2022; 175:1440.
* Ананд А, Мэтью С.Дж., Санакора Г. и др. Кетамин против ЭКТ при непсихотической резистентности к лечению большой депрессии. N Engl J Med 2023; 388:2315.
* Ананд А, Мэтью С.Дж., Ху Б. Кетамин против ЭКТ при непсихотической резистентной к лечении большой депрессии. Ответьте. N Engl J Med 2023; 389:961.
* Эспиноза РТ, Келлнер ЧХ. Электросудорожная терапия. N Engl J Med 2022; 386:667.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2023 Обновление клинических рекомендаций по лечению большого депрессивного расстройства у взрослых: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023: Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Movahed P, Nordenskjöld A, Kellner CH. Кетамин против ЭКТ при непсихотическом лечении резистентной к большой депрессии. N Engl J Med 2023; 389:960.
* Silberbauer LR, Kasper S., Spies M. Кетамин против ЭСТ при непсихотической резистентности к большой депрессии. N Engl J Med 2023; 389:960.
* Rhee TG, Shim SR, Forester BP и др. Эффективность и безопасность кетаминовой терапии по сравнению с электросудорожной реакцией у пациентов с тяжёлым депрессивным эпизодом: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2022; 79:1162.
* Менон В., Варадаражан Н., Фахим А., Андраде С. Кетамин против электросудорожной терапии при эпизоде большой депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2023; 80:639.
* Wilkinson ST, Wright D, Fasula MK и др. Когнитивно-поведенческая терапия может поддерживать антидепрессантный эффект внутривенного кетамина при депрессии, устойчивой к лечению. Psychother Psychosom 2017; 86:162.
* Скотт Ф, Хэмпси Э., Гнанапрагасам С. и др. Систематический обзор и мета-анализ аугментационных и комбинированных методов лечения депрессии на ранних стадиях, устойчивых к лечению. J Psychopharmacol 2023; 37:268.
* Фонд Г., Лунду А., Рабу С и др. Введение кетамина при депрессивных расстройствах: систематический обзор и мета-анализ. Психофармакология (Берлин), 2014; 231:3663.
* McGirr A, Berlim MT, Bond DJ и др. Систематический обзор и мета-анализ рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований кетамина в быстром лечении крупных депрессивных эпизодов. Psychol Med 2015; 45:693.
* Кэдди С, Амит Б.Х., МакКлауд ТЛ и др. Кетамин и другие модуляторы глутаматных рецепторов при депрессии у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2015; :CD011612.
* Xu Y, Hackett M, Carter G и др. Влияние низкой и очень низкой дозы кетамина у пациентов с тяжёлой депрессией: систематический обзор и мета-анализ. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19.
* Хан И, Чен Дж, Зиou D и др. Эффективность кетамина в быстром лечении большого депрессивного расстройства: мета-анализ рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований. Нейропсихиатр, дис-лечит 2016; 12:2859.
* Malhi GS, Byrow Y, Cassidy F и др. Кетамин: стимулирующее лечение антидепрессантами? BJPsych Open 2016; 2:e5.
* Vande Voort JL, Morgan RJ, Kung S и др. Продолжение фазы внутривенного приема кетамина у взрослых с депрессией, устойчивой к лечению. J Disord Affect 2016; 206:300.
* Андраде С. Кетамин для депрессии, 4: в какой дозе, в какой частоте, каким способом, в течение какого времени и с какой частотой? J Clin Psychiatry 2017; 78:e852.
* Сингх Дж.Б., Федгчин М., Дэйли Э.Дж. и др. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование внутривенного кетамина внутривенного приема у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Am J Psychiatry 2016; 173:816.
* Гасеми М, Каземи М.Х., Юсефи А. и др. Быстрые антидепрессантные эффекты повторных доз кетамина по сравнению с электросудорожной терапией у госпитализированных пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством. Психиатрия 2014; 215:355.
* Mathai DS, Mathew SJ. Кетамин и эскетамин. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, шестое издание, Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2024. Том 1, стр. 583.
* Ньюпорт DJ, Карпентер LL, Макдональд WM и др. Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* Кисимото Т., Чавла Дж.М., Хаги К., и др. Антагонисты рецепторов рецепторов с одноразовой дозой инфузии кетамина и нетаминового N-метил-d-аспартата при униполярной и биполярной депрессии: мета-анализ эффективности, безопасности и временных траекторий. Psychol Med 2016; 46:1459.
* Су Т.П., Чен М.Х., Ли К.Т. и др. Эффекты, связанные с дозировкой дополнительного кетамина у тайваньских пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. Нейропсихофармакология 2017; 42:2482.
* Сингх Дж.Б., Федгчин М., Дэйли Э. и др. Внутривенный эскетамин при депрессии, устойчивой к лечению у взрослых: двойное слепое, двойное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Биологическая психиатрия 2016; 80:424.
* Монтегджия Л.М., Зарате С.-младший. Антидепрессантное действие кетамина: от молекулярных механизмов до клинической практики. Карр Опин Нейробиол 2015; 30:139.
* Пеннибейкер С.Дж., Ничиу М.Дж., Лакенбо Д.А., Зарате Калифорния. Симптоматология и предикторы эффективности антидепрессантов у пациентов с расширенным реагированием на одну инфузию кетамина. J Disord Affect 2017; 208:560.
* Ронг С, Парк С, Розенблат Дж.Д. и др. Предикторы ответа на кетамин при резистентном к лечению большом депрессивном расстройстве и биполярном расстройстве. Int J Environ Res Public Health 2018; 15.
* Туалет Си. Можем ли мы с уверенностью использовать кетамин как клиническое лечение депрессии? Lancet Psychiatry 2018; 5:11.
* Kellner CH, Greenberg RM, Murrough JW и др. ЭКТ в депрессии, устойчивой к лечению. Am J Psychiatry 2012; 169:1238.
* Аллан С, Калу UG, Секстон КЭ, Эбмайер КП. Транскраниальная стимуляция при депрессии. Br J Psychiatry 2012; 200:10.
* МакДональд В.М., Микс Т.В., МакКолл В.В.В., Зорумски К.Ф. Электросудорожная терапия и другие нейромодуляционные терапии. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, шестое издание, Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2024. Том 1, стр. 1219.
* Клир А., Парианте К.М., Янг А.Х. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2008 года. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* Национальный институт здравоохранения и ухода. Депрессия у взрослых: лечение и управление. Руководство NICE (ng222). 29 июня 2022 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Дата обращения: 16 июня 2023).
* Келлнер Ч.Х., Кнапп Р.Г., Петридес Г., и др. Продолжение электросудорожной терапии против фармакотерапии для профилактики рецидива при большой депрессии: многопрофильное исследование Консорциума по исследованию электросудорожной терапии (CORE). Главная психиатрия 2006; 63:1337.
* Сакейм Ха, Диллингем Э.М., Прудик Дж. и др. Влияние сопутствующей фармакотерапии на результаты электросудорожной терапии: краткосрочная эффективность и побочные эффекты. Главная психиатрия 2009; 66:729.
* Йонкерс, KA, Самсон JA. Показатели расстройства настроения. В: Справочник по психиатрическим мерам, второе издание, Rush Jr. AJ, First MB, Blacker D (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc., Вашингтон, округ Колумбия, 2008. стр. 499.
* Пател М., Пател С., Харди Д.В. и др. Должна ли электроконвульсивная терапия быть ранним вариантом для пациентов с суицидальными мыслями? J ECT 2006; 22:113.
* Brådvik L, Berglund M. Долгосрочное лечение и суицидальное поведение при тяжёлой депрессии: ЭСТ и антидепрессантная фармакотерапия могут оказывать разное влияние на возникновение и серьёзность попыток суицида. Депрессивная тревога, 2006; 23:34.
* Kellner CH, Fink M, Knapp R и др. Облегчение выраженных суицидальных намерений ЭСТ: консорциум для исследований в области ЭСТ. Am J Psychiatry 2005; 162:977.
* Келлнер С.Х., Оббельс Дж., Зинаерт П. Когда стоит рассматривать электроконвульсивную терапию (ЭСТ). Acta Psychiatr Scand 2020; 141:304.
* Хусейн М.М., Раш А.Дж., Финк М.М. и др. Скорость реакции и ремиссии при большом депрессивном расстройстве при острой электроконвульсивной терапии (ЭСТ): доклад Консорциума по исследованию ЭСТ (CORE). J Clin Psychiatry 2004; 65:485.
* Норденшёльд А, фон Кнорринг Л, Энгстрём И. Предикторы краткосрочной частоты реакции электросудорожной терапии при депрессивных расстройствах — исследование на основе популяции. BMC Psychiatry 2012; 12:115.
* Джанакирамаия Н., Гангадхар БН, Нага Венкатеша Мурти П.Дж. и др. Антидепрессантная эффективность Сударшан Крия йоги (SKY) при меланхолии: рандомизированное сравнение с электросудорожной терапией (ЭСТ) и имипрамином. J Affect Disord 2000; 57:255.
* Триведи М.Х., Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Оценка результатов с помощью циталопрама при депрессии с использованием измерительной терапии в STAR*D: последствия для клинической практики. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Kellner CH, Knapp R, Husain MM и др. Бифронтальное, битемпоральное и правое одностороннее размещение электродов в ЭСТ: рандомизированное исследование. Br J Psychiatry 2010; 196:226.
* Рич КЛ. Восстановление после депрессии после одного ЭСТ. Am J Psychiatry 1984; 141:1010.
* Томас С.Г., Келлнер К.Х. Ремиссия большой депрессии и обсессивно-компульсивного расстройства после одного одностороннего ЭСТ. J ECT 2003; 19:50.
* Сакейм Ха, Хаскетт Р.Ф., Мулсант Б.Х. и др. Продолжение фармакотерапии в профилактике рецидива после электросудорожной терапии: рандомизированное контролируемое исследование. JAMA 2001; 285:1299.
* Хо КХ, ван Врисвейк МФ, Симпсон С, Свиндерман АХ. Мета-анализ эффективности электросудорожной терапии при депрессии. J ECT 2003; 19:139.
* Паньин Д, де Кейрош В, Пини С, Кассано ГБ. Эффективность ЭСТ при депрессии: метааналитический обзор. J ECT 2004; 20:13.
* Mutz J, Vipulananthan V, Carter B и др. Сравнительная эффективность и приемлемость нехирургической стимуляции мозга для острого лечения крупных депрессивных эпизодов у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ. BMJ 2019; 364:l1079.
* Группа обзора ECT в Великобритании. Эффективность и безопасность электросудорожной терапии при депрессивных расстройствах: систематический обзор и мета-анализ. Lancet 2003; 361:799.
* Резюме FDA: подготовлено для заседания Панели по неврологическим устройствам 27–28 января 2011 года. Встреча для обсуждения классификации устройств электросудорожной терапии (ЭСТ). Неврологические устройства; переклассификация электросудорожных терапевтических устройств, предназначенных для лечения тяжёлого эпизода большой депрессии у пациентов в возрасте 18 лет и старше, испытывающих устойчивость к лечению или нуждающихся в быстром реагировании; Дата вступления в силу требования для предварительного одобрения электросудорожной терапии для определённых определённых целей. https://www.federalregister.gov/documents/2015/12/29/2015-32592/neurological-devices-reclassification-of-electroconvulsive-therapy-devices-intended-for-use-in.
* Вайнер Р., Лисанби С.Х., Хусейн М.М. и др. Классификация устройств электросудорожной терапии: ответ на слушания консультативной комиссии FDA и рекомендации. J Clin Psychiatry 2013; 74:38.
* Слотема CW, Блом JD, Hoek HW, Sommer IE. Стоит ли расширить набор методов психиатрического лечения, включив в неё повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (rTMS)? Мета-анализ эффективности rTMS при психиатрических расстройствах. J Clin Psychiatry 2010; 71:873.
* Health Quality Онтарио. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Ont Health Technol Assessment Ser 2016; 16:1.
* Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Эффективность и приемлемость высокочастотной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS) по сравнению с электроконвульсивной терапией (ЭСТ) при большой депрессии: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных исследований. Депрессивная тревога, 2013; 30:614.
* Рен Дж., Ли Х., Паланияппан Л., и др. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция против электросудорожной терапии при большой депрессии: систематический обзор и мета-анализ. Прог-нейропсихофармакольная биол-психиатрия 2014; 51:181.
* van Diermen L, van den Ameele S, Kamperman AM и др. Прогнозирование реакции и ремиссии электросудорожной терапии при большой депрессии: мета-анализ. Br J Psychiatry 2018; 212:71.
* Prudic J, Olfson M, Marcus SC и др. Эффективность электроконвульсивной терапии в общественных условиях. Biol Psychiatry 2004; 55:301.
* Haq AU, Sitzmann AF, Goldman ML и др. Реакция депрессии на электросудорожную терапию: мета-анализ клинических предикторов. J Clin Psychiatry 2015; 76:1374.
* Николини А.П., Зинаерт П. Пограничное расстройство личности и последствия электросудорожной терапии у пациентов с депрессией: систематический обзор. J ECT 2023; 39:74.
* Feske U, Mulsant BH, Pilkonis PA и др. Клинический исход ЭСТ у пациентов с тяжёлой депрессией и сопутствующим пограничным расстройством личности. Am J, психиатрия, 2004; 161:2073.
* Редлих Р, Опел Н, Гротегерд Д. и др. Прогнозирование индивидуальной реакции на электроконвульсивную терапию с помощью машинного обучения на основе данных структурной магнитно-резонансной томографии. Психиатрия JAMA 2016; 73:557.
* van Waarde JA, Scholte HS, van Oudheusden LJ и др. Функциональный маркер МРТ может предсказывать исход электросудорожной терапии при тяжелой и устойчивой к лечению депрессии. Mol Psychiatry 2015; 20:609.
* Пинна М, Манчия М, Оппо Р и др. Клинические и биологические предикторы ответа на электроконвульсивную терапию (ЭСТ): обзор. Neurosci Lett 2018; 669:32.
* Anderson IM. SSRIS против трициклических антидепрессантов у стационарных пациентов с депрессией: мета-анализ эффективности и переносимости. Депрессивная тревога, 1998; 7 Suppl 1:11.
* Наварро V, Boulahfa I, Obach A и др. Переход на имипрамин против дополнительного миртазапина при венлафаксин-резистентной большой депрессии: 10-недельное рандомизированное открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:63.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A и др. Аугментация лития против комбинации циталопрама при имипрамин-резистентной большой депрессии: 10-недельное рандомизированное открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:254.
* Reif A, Bitter I, Buyze J и др. Эскетаминовый назальный спрей против кветиапина для лечения резистентной депрессии. N Engl J Med 2023; 389:1298.
* Американская психиатрическая ассоциация. Практическое руководство по лечению пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством, третье издание. Am J Psychiatry 2010; 167:1.
* Руководство по практике Американской психиатрической ассоциации по лечению пациентов с большим депрессивным расстройством, третье издание http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (дата обращения: 19 декабря 2011 года).
* Амстердам Дж.Д., Ким Т.Т. Относительная эффективность комбинированной терапии ингибитора моноаминоксидазы и трициклических антидепрессантов при депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:649.
* Шухман М. Одобрение стимулятора блуждающего нерва при депрессии. N Engl J Med 2007; 356:1604.
* Раш А.Дж., Марангелл Л.Б., Сакейм Х.А. и др. Стимуляция блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению: рандомизированное контролируемое исследование острой фазы. Биологическая психиатрия 2005; 58:347.
* Aaronson ST, Carpenter LL, Conway CR и др. Терапия стимуляции блуждающего нерва, рандомизированная с разным уровнем электрического заряда при депрессии, устойчивой к лечению: острые и хронические эффекты. Brain Stimul 2013; 6:631.
* Baghai TC, Blier P, Baldwin DS и др. Общая и сравнительная эффективность и результативность антидепрессантов в остром лечении депрессивных расстройств: отчёт секции WPA фармакопсихиатрии. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2011; 261 Suppl 3:207.
* КЛАССНО. Национальный институт здравоохранения и ухода. Имплантированная стимуляция блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению. Руководство по интервенционным процедурам [IPG679]. Опубликовано 12 августа 2020 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679 (Дата обращения: 3 мая 2023).
* Сводка данных по безопасности и эффективности. Июль 2005 года. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/p970003s050b.pdf (Дата обращения: 5 мая 2021).
* Делл'Оссо Б., Олдани Л., Гранчини Б., и др. Десятилетний исход пациентов с имплантацией блуждающего нерва и резистентной к лечению депрессией: два итальянских случая. Нейропсихиатр Dis Treat 2018; 14:915.
* Bauer M, Pfennig A, Severus E, и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению униполярных депрессивных расстройств, часть 1: обновление 2013 года о остром и непрерывном лечении униполярных депрессивных расстройств. World J Biol Psychiatry 2013; 14:334.
* МакИнтайр Р.С., Суппес Т., Тандон Р., Остачер М., Флорида — лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам для взрослых с большим депрессивным расстройством. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* Каррено Ф.Р., Фрейзер А. Стимуляция блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению. Neurotherapeutics 2017; 14:716.
* Müller HHO, Moeller S, Lücke C и др. Стимуляция блуждающим нервом (VNS) и другие стратегии аугментации для терапии-резистентной депрессии (TRD): обзор доказательств и клинических рекомендаций по использованию. Front Neurosci 2018; 12:239.
* Мартин Дж.Л., Мартин-Санчес Э. Систематический обзор и мета-анализ стимуляции блуждающего нерва в лечении депрессии: переменные результаты в зависимости от дизайна исследований. Eur Psychiatry 2012; 27:147.
* Berry SM, Broglio K, Bunker M и др. Мета-анализ на уровне пациента исследований, оценивающих терапию стимуляции блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению. Med Devices (Окл) 2013; 6:17.
* Национальный институт здравоохранения и ухода. Имплантированная стимуляция блуждающего нерва при депрессии, устойчивой к лечению. Руководство по интервенционным процедурам [IPG679]. Август 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679/evidence (Дата обращения: 13 апреля 2021).
* Джордж М.С., Раш А.Дж., Марангелл Л.Б. и др. Годовое сравнение стимуляции блуждающего нерва с обычным лечением депрессии, устойчивой к лечению. Биологическая психиатрия 2005; 58:364.
* Conway CR, Kumar A, Xiong W, и др. Хроническая стимуляция блуждающего нерва значительно улучшает качество жизни при тяжелой депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Aaronson ST, Sears P, Ruvuna F и др. 5-летнее наблюдательное исследование пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, лечащихся стимуляцией блуждающего нерва или лечением как обычно: сравнение реакции, ремиссии и суицидальных мыслей. Am J Psychiatry 2017; :appiajp201716010034.
* Боттомли Дж.М., Лерён С., Диамантопулос А., и др. Терапия стимуляцией блуждающего нерва (ВНС) у пациентов с резистентной к лечению депрессией: систематический обзор и мета-анализ. Compr Psychiatry 2019; 98:152156.
* Тейлор Р.В., Коулман Дж.Ри., Лоуренс А.Дж. и др. Прогнозирование клинических исходов специализированного мультимодального стационарного лечения у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению. J Disord Affect 2021; 291:188.
* Страница пациентов JAMA. Лечение депрессии с помощью электросудорожной терапии. JAMA 2001; 285:1390.Тема 146389 версии 4.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Management of treatment-resistant, severe major depression in adults
Authors:Michael Thase, MDK Ryan Connolly, MD, MS Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Depressive disorders occur across a spectrum of symptom severity [1]. Patients can present with relatively mild, subsyndromal symptoms or, at the extreme range of severity, exhibit life-threatening symptoms and severe functional impairment. Severe depression is characterized by a higher number and intensity of depressive symptoms.

Many patients who are treated for unipolar major depression (major depressive disorder) do not recover after multiple treatments. As an example, one prospective observational study found that among 3671 outpatients who were treated with antidepressants and/or psychotherapy, remission after initial treatment occurred in only 37 percent, and after next step treatment, 31 percent [2]. In addition, patients who fail their initial treatment often do not respond to subsequent trials and frequently experience chronic depression, impaired functioning, and poor general health [3].

This topic reviews the management of treatment-resistant, severe, unipolar major depression. The assessment of treatment-resistant depression and management of treatment-resistant, mild to moderate major depression are discussed separately. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults".)

DEFINITIONS

●**Unipolar major depression** – Unipolar major depression (major depressive disorder) is diagnosed in patients who have suffered at least one major depressive episode  (table 1) and have no history of mania  (table 2) or hypomania  (table 3) [1].

A major depressive episode is a period lasting at least two weeks, with five or more of the following symptoms, at least one of which is depressed mood or anhedonia: depressed mood, anhedonia, insomnia or hypersomnia, change in appetite or weight, psychomotor retardation or agitation, low energy, poor concentration or memory, thoughts of worthlessness or guilt, and recurrent thoughts about death or suicide.

The clinical presentation, assessment, and diagnosis of major depressive disorder are discussed separately. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis" and  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

●**Severe major depression** – Severe major depression  (table 4) is characterized by seven to nine depressive symptoms  (table 1) that occur nearly every day for at least two consecutive weeks, as indicated by a score ≥20 points on the self-report nine-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9)  (table 5). Clinical features of severe major depression can include dehydration and malnutrition secondary to fluid and food refusal, deconditioning and pressure sores due to immobility and lying in bed, and suicidal behavior. Patients generally demonstrate obvious impairment of functioning, and are more likely to develop complications such as psychotic features (eg, delusions and/or hallucinations) and catatonia.

●**Treatment-resistant depression** – The term “treatment-resistant depression” typically refers to major depressive episodes that do not respond satisfactorily after two treatment trials, such as antidepressant monotherapy at sufficient doses for sufficient duration. However, the definition has not been standardized.

MAJOR DEPRESSION WITH PSYCHOTIC FEATURES OR CATATONIA —

Psychotic features include delusions, hallucinations, and thought disorganization; catatonia is characterized by the inability to move normally despite full physical capacity in the limbs and trunk  (table 6 and table 7) [1].

Major depression with psychotic features or catatonia should generally be referred to a psychiatrist for management and frequently requires hospitalization [4-7]. (See  "Unipolar major depression with psychotic features: Acute treatment" and  "Catatonia: Treatment and prognosis".)

NONPSYCHOTIC, NONCATATONIC MAJOR DEPRESSION

Initial management: ketamine or esketamine

Rationale for treatment selection — For patients with treatment-resistant, severe, nonpsychotic, noncatatonic unipolar major depression (major depressive disorder), we suggest initially using ketamine rather than electroconvulsive therapy (ECT), based upon efficacy, safety, adverse effects, and patient preferences [8-13].

●**Ketamine**** versus ****esketamine** – A reasonable alternative to ketamine is esketamine (S-ketamine), one of the two enantiomers that constitute racemic ketamine [14-16]. Esketamine is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency for treatment-resistant depression [17,18].

A head-to-head randomized trial (n = 63) found that the efficacy of ketamine and esketamine was comparable [19]. In addition, randomized trials that compared ketamine or esketamine with placebo found that the antidepressant effect of each drug was similar in magnitude [14]. Prescribing either ketamine or esketamine for severe depression is consistent with multiple practice guidelines [4,13,20,21].

Patients may prefer ketamine to esketamine because esketamine is available in the United States only through a Risk Evaluation and Mitigation Strategy program, in which the drug is sold to certified medical offices for specific patients who are enrolled in a registry. Esketamine is not allowed to leave the office; rather, patients self-administer the drug in the office and are then monitored by clinicians for at least two hours before leaving the office.

●**Ketamine**** (or ****esketamine****) versus ECT** – Patients seem to prefer ketamine over ECT. In a trial that randomly assigned 403 patients to either ketamine or ECT, four patients in the ketamine group withdrew from the study before starting their assigned treatment, compared with 31 in the ECT group [22]. Ketamine may be more acceptable to patients because it carries less stigma, is easier to administer, causes fewer problems with memory, and does not necessitate general anesthesia [23].

In the most rigorous trial that compared ketamine with ECT, 365 patients were randomly assigned to three weeks of open-label treatment with ketamine or ECT [22]. Intravenous ketamine was administered at a dose of 0.5 mg/kg over 40 minutes two times per week. ECT was administered using right unilateral electrode placement with ultrabrief pulse stimulation at six times the seizure threshold, three times per week; during the trial, 39 percent of patients were switched to bilateral electrode placement, which many experts regard as the standard of care [24]. Response (reduction of symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received ketamine than ECT (55 versus 41 percent; difference 14 percentage points, 95% CI 4 to 24) [22]. Following response, relapse in the ketamine and ECT groups occurred in 35 and 56 percent.

However, some patients who did not respond to nine ECT treatments may have responded to a few more (eg, three) treatments; a typical course of acute ECT includes up to 12 treatments [24-27]. In addition, other patients may have responded to a full course of bilateral ECT.

By contrast, less rigorous randomized trials have found that ECT was modestly superior to ketamine [28]. As an example, a meta-analysis of three smaller trials compared ECT with ketamine in 229 patients, some of whom had psychotic features [29]. ECT was administered a total of 3 to 12 times with either right unilateral or bilateral placement; ketamine was infused 3 to 12 times at a dose of 0.5 mg/kg. Although response was marginally greater with ECT (relative risk 1.3, 95% CI 1.1-1.5), time to onset of response was comparable. The minimal advantage of ECT led the investigators to recommend that clinicians initially use ketamine rather than ECT, presumably because other aspects of treatment beyond efficacy favor ketamine, such as patient preferences and adverse effects. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects" and  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Adverse effects'.)

Administration — Ketamine is often administered intravenously over 40 minutes, two times/week for two to four weeks. Esketamine is generally administered as a nasal spray twice weekly for four weeks. Although both drugs can be given either as monotherapy or as add-on therapy to standard antidepressants, we typically continue the current antidepressant, which may help transition patients from ketamine to continuation and maintenance treatment [11]. In addition, concurrent treatment with psychotherapy, such as cognitive-behavioral therapy, may also help the transition [30].

Additional information about the administration of ketamine and esketamine is discussed separately, as are the dose and adverse effects. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects".)

Efficacy — Ketamine and esketamine can improve and resolve severe episodes of treatment-resistant unipolar major depression, based upon randomized trials that compared the drugs with placebo and active therapies.

●**Efficacy of ketamine or esketamine** – A meta-analysis of eight randomized trials (n = 577 patients) found that improvement with either ketamine or esketamine was superior to placebo, and the clinical effect was large (effect size 1.5, 95% CI 1.2-1.7) [31].

•**Efficacy of ketamine** – Ketamine produces a rapid and robust response (eg, within 40 to 120 minutes) after the first dose in at least 50 percent of patients [32-36]. Multiple trials have demonstrated that repeated infusions (eg, two or three times/week for four weeks) of ketamine are more efficacious than placebo for acute treatment-resistant depression, including refractory, active suicidal ideation [37-42]. A single infusion of ketamine can also be efficacious, but the benefit dissipates within two weeks [32-36,43-45].

•**Efficacy of esketamine** – Randomized trials indicate that within two to four hours, a single dose of intranasal or intravenous esketamine can ameliorate treatment-resistant depression, including refractory, active suicidal ideation [15,16,42,46]. In addition, response (reduction of baseline symptoms >50 percent) occurs in approximately 25 to 65 percent of patients with unipolar major depression.

There are no well-established clinical predictors or biomarkers of acute response to ketamine or esketamine [47]. However, some studies suggest that response may be more likely to occur in patients who are more severely depressed at baseline [45], manifest either greater dissociation during infusion [48] or fewer residual depressive symptoms after day 1 of treatment [48], and patients with a positive family history of alcohol use disorder [48,49].

It is not known how efficacy of ketamine is influenced by serum concentrations and the interplay of different factors related to administration [50].

Adverse effects — Randomized trials indicate that ketamine is more likely to cause short-term blurred vision, dissociation, depersonalization, and vertigo compared with ECT [22,28,29]. In addition, esketamine can cause dissociation, dizziness, and nausea that results in discontinuation of treatment.

Ketamine may be misused as an intoxicant/euphoriant and can lead to diversion and physiologic and psychologic dependence; the same problems presumably exist for esketamine.

These and other potential adverse effects are discussed separately. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects".)

Next step treatment

Indications — Patients with severe, treatment-resistant, nonpsychotic, noncatatonic unipolar major depression (major depressive disorder) may decline or not respond to initial management with ketamine or esketamine. For these patients, next step treatment is ECT, which is more efficacious and faster acting than conventional antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), as well as other neuromodulation therapies and psychotherapies [51-53]. Prescribing ECT for severe depression is consistent with multiple treatment guidelines [4-6,20,21,25,54,55].

Among patients who receive ECT in randomized trials, the mean score on the Hamilton Rating Scale for Depression  (table 8) is typically >30 [56,57]; scores >23 are deemed “very severe” [58]. Examples include patients with persistent, active, and serious suicidal ideation and behavior; and those with severe weight loss, malnutrition, or dehydration secondary to refusal of food and fluids [25,51,53,59-61].

Most patients treated with ECT have not responded to prior trials of antidepressant medication and psychotherapy [62]. Although there are no established criteria for the number or duration of unsuccessful drug trials prior to initiating ECT, we often administer it for patients who fail three to five antidepressant medication trials at therapeutic doses for an adequate duration and remain severely depressed for several months. Subjecting patients to additional, progressively futile, sequential medication trials exposes them to severe, unrelenting, and intolerable psychologic pain, which appears to be at the root of many suicide attempts.

Although multiple trials have demonstrated that acute ECT can be beneficial for severe treatment-resistant depression, it is associated with adverse effects, logistical constraints, and patient refusal.

Administration — Prior to onset of ECT, a general medical examination is conducted to reduce the risk of cardiac and other complications. (See  "Medical evaluation for electroconvulsive therapy".)

A typical course of ECT includes 6 to 12 treatment sessions, given three times/week. Antidepressants are often continued during the two- to four-week course of treatment.

The management of concurrent medications during a course of ECT, as well as the administration of general anesthesia and each ECT treatment are discussed separately. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and  "Anesthesia for electroconvulsive therapy" and  "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults".)

Efficacy — ECT can improve and resolve severe episodes of treatment-resistant unipolar major depression, as demonstrated in randomized trials that compared ECT with placebo (sham ECT) and other active therapies (including conventional antidepressants and repetitive transcranial magnetic stimulation [TMS]).

●**Expected response rate** – Based upon randomized trials in patients with major depression who received ECT, response or remission generally occurs in 65 to 75 percent [25,63,64]. In one trial that enrolled inpatients who were never treated for the current episode, 15 received ECT, and remission occurred in 14 (93 percent) [65]. By comparison, response or remission with antidepressants (eg, citalopram) in outpatients with nonpsychotic unipolar major depression approaches 50 percent [66].

●**Time to response** – Some patients experience an immediate improvement in symptoms after the first ECT session, and there is evidence that the initial treatment may be more potent than subsequent sessions [67]. It is rare, however, for depression to completely remit with a single ECT session [68,69]; rather, response typically occurs after two to four treatments [63]. The speed of response with ECT contrasts with that for pharmacotherapy in less severely ill outpatients with major depression. Approximately 66 percent of medication responses occur within four weeks of starting treatment, and remission may not occur for weeks to months following response [63].

●**Risk of relapse** – Relapse rates following remission are high, especially in patients with treatment-resistant depression [56,70]. One review found that among patients who responded and were followed for six months, relapse occurred in 60 to 80 percent [25]. However, relapse rates following successful treatment with conventional antidepressants are also high.

●**Comparative efficacy** – Multiple trials have demonstrated that active ECT is superior to sham ECT (anesthesia alone) [71]. Two meta-analyses (7 and 10 trials, 245 and 533 patients) found that response (eg, reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was approximately three to five times more likely with active ECT than sham ECT [72,73]. A third meta-analysis of six trials (n = 256) found a large clinical advantage for active ECT in reducing depressive symptoms (effect size -0.9, 95% CI -1.3 to -0.5) [74].

Randomized trials in severe unipolar major depression have also demonstrated that ECT is more likely to improve symptoms than conventional antidepressants (drugs other than ketamine or esketamine) [72,75,76]. In one meta-analysis of 13 randomized trials (n = 892), response was nearly four times greater with ECT than conventional antidepressants (odds ratio 3.7, 95% CI 2.6-5.3) [72]. Two other meta-analyses (10 and 18 trials, 310 and 1144 patients) reported large effect sizes for improvement of depression with ECT relative to conventional antidepressants [71,74].

In addition, the efficacy of ECT for major depressive episodes is superior to TMS [25,77,78]. Two meta-analyses found that remission was greater with ECT than TMS, and that acceptability was comparable [79,80]. As an example, the larger meta-analysis (seven trials, 275 patients) found that remission occurred in more patients treated with ECT than TMS (53 versus 32 percent, relative risk 1.4, 95% CI 1.2-1.8) [80]. In addition, discontinuation of treatment for any reason was nearly identical for ECT and TMS (8 and 9 percent).

Predictors of response — The following three clinical features may predict a positive response to ECT:

●**Greater severity (intensity) of depression** – Based upon a meta-analysis of 34 observational studies (n>3200 patients), response to ECT is more likely to occur in patients with more severe episodes (eg, a nine-item Patient Health Questionnaire [PHQ-9] score ≥20  (table 5)) [81].

●**Shorter depressive episodes** – A shorter duration of the major depressive episode appears to be associated with increased efficacy of ECT, which suggests it may behoove clinicians to prescribe ECT earlier in a depressive episode [62,82]. In a pooled analysis of seven observational studies (n>700 patients with depression), the mean duration of the episode was shorter in patients who responded to ECT than patients who did not respond (7 versus 14 months) [83].

●**Absence of comorbid borderline personality disorder** – Absence of comorbid borderline personality disorder appears to be associated with increased ECT efficacy, whereas comorbid personality disorders other than borderline personality disorder do not seem to diminish ECT’s efficacy [82,84,85].

Although patients with unipolar major depression plus comorbid borderline personality disorder are less likely to respond to ECT, these patients may nevertheless be candidates for ECT. The key is to establish that the patient has major depression, which can be difficult to distinguish from affective instability, one of the core features of borderline personality disorder. (See  "Borderline personality disorder: Epidemiology, pathogenesis, clinical features, course, assessment, and diagnosis", section on 'Affective instability'.)

Although preliminary studies have found an association between various biomarkers and increased rates of response to ECT [86-88], it is not standard practice to prescribe ECT based upon biomarkers because their clinical utility in identifying likely responders is insufficient [62].

Adverse effects — Although some patients view ECT as aversive, it is generally well tolerated by those who choose to receive it [25]. The adverse effects of ECT may be divided into general medical effects (eg, cardiopulmonary events) and cognitive effects (eg, anterograde amnesia). (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Adverse effects'.)

Other treatment options — For treatment-resistant, severely depressed patients who decline or do not respond to ketamine and ECT, treatments that may be beneficial include pharmacotherapy and neuromodulation, as well as adjunctive psychotherapy if it is feasible and available.

Pharmacotherapy — Multiple medication options are available for patients with severe major depression that is resistant to antidepressant monotherapy trials, and does not respond to subsequent treatment trials with ketamine or esketamine and ECT. For severe episodes of treatment-resistant depression, it is not clear that switching to one class of antidepressants  (table 9) is superior to others.

●**Switching to a tricyclic antidepressant** – Some evidence suggests that tricyclic antidepressants may be preferred over other conventional antidepressants [54]. This is particularly the case for patients whose episode has not responded to SSRIs or SNRIs:

•A meta-analysis of 25 randomized trials compared tricyclics with SSRIs in 1377 hospitalized patients who were not selected for treatment resistance [89]. Although tricyclics were more efficacious than SSRIs, the clinical difference was small (effect size -0.23, 95% CI -0.40 to -0.05), and heterogeneity across studies was significant. In addition, discontinuation of treatment occurred in more patients who received tricyclics than SSRIs (14 versus 9 percent).

•In a subsequent open-label trial (n = 112), patients who were treated with venlafaxine and did not remit were randomly assigned to switch to imipramine or add-on treatment with mirtazapine [90]. After 10 weeks, remission occurred in more patients who switched to imipramine (71 versus 39 percent).

●**Add-on pharmacotherapy** – Another option for severe, treatment-resistant depression is add-on treatment with an additional medication, such as a second antidepressant. In one study, severely depressed patients were initially treated with imipramine; those who did not remit (n = 104) were randomly assigned to add-on, open-label citalopram or lithium [91]. After 10 weeks, remission occurred in more patients who received add-on citalopram than lithium (40 versus 21 percent).

Other options for add-on treatment include a second-generation antipsychotic or thyroid hormone. However, add-on pharmacotherapy is less efficacious than ketamine-esketamine. A 32-week randomized trial, in patients with treatment-resistant major depression (n = 676) despite ongoing antidepressant therapy, found that more patients remitted with add-on esketamine than extended-release quetiapine (49 versus 33 percent; odds ratio 2.0, 95% CI 1.4-2.7) [92].

Additional information about add-on pharmacotherapy is discussed in the context of mild to moderate treatment-resistant depression. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults", section on 'Augmentation'.)

●**Combining a tricyclic plus a monoamine oxidase inhibitor (MAOI)** – Severe depression may be resistant to ketamine, ECT, and many courses (eg, seven) of pharmacotherapy, including a tricyclic or an MAOI. For these patients, a rarely used regimen that may be attempted is combining a tricyclic with an MAOI. This combination is a treatment of last resort due to potential life-threatening drug-drug interactions, including the serotonin syndrome and hypertensive crisis [54,93,94]. Combining these two drug classes requires a thorough discussion of the risks and benefits, as well as careful monitoring. Generally, the MAOI is added after a failed trial of tricyclic monotherapy, rather than vice versa or simultaneous initiation of both drugs [95]. In addition, the dose for each drug is comparable to the dose used for monotherapy  (table 9). Drug-drug interactions (including the serotonin syndrome) between MAOIs and tricyclics may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

Low-quality evidence supporting the use of adding an MAOI to an existing tricyclic includes a retrospective series of 44 patients who were at least moderately depressed [95]. Following treatment, improvement occurred, such that patients on average were mildly ill. The serotonin syndrome occurred in one case and hypertension was not observed in any cases. Other adverse effects were consistent with those that may occur with monotherapy  (table 10).

Detailed information about the administration and safety of tricyclics and MAOIs is discussed separately. (See  "Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administration, and side effects" and  "Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): Pharmacology, administration, safety, and side effects".)

Neuromodulation

Transcranial magnetic stimulation — TMS is often not used for severe, treatment-resistant major depression because ECT is more efficacious. (See 'Efficacy' above.)

Nevertheless, for severely ill patients who do not respond to ketamine or ECT, TMS is a reasonable option. Evidence supporting the use of TMS is discussed in the context of treating mild to moderate episodes of treatment-resistant depression. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults", section on 'Transcranial magnetic stimulation'.)

Vagus nerve stimulation — Although some clinicians use vagus nerve stimulation for treatment-resistant, severe unipolar depression, we generally do not prescribe it. The intervention involves surgery to attach an electrode around one vagus nerve; the electrode is connected by a wire to a pulse generator implanted subcutaneously in the chest wall. Adverse effects are common, and randomized trials have failed to demonstrate efficacy for treatment-resistant depression [25,96]:

●A 10-week trial (n = 222) compared vagus nerve stimulation with sham treatment (no stimulation following implantation) and found that rates of response were comparable (15 and 10 percent of patients) [97].

●A subsequent 22-week trial included 310 patients; all received active vagus nerve stimulation and were randomly assigned to low, medium, or high electrical stimulation (dose) [98]. Low-dose stimulation was an active control that used the lowest device settings for the amplitude and pulse width. After 22 weeks of treatment, response rates across the three groups were comparable.

Avoiding vagus nerve stimulation or limiting its use is consistent with multiple practice guidelines [4-6,99,100].

Nevertheless, the treatment is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency [101,102], and other treatment guidelines endorse its use [54,103,104], based upon observational studies that suggest it may possibly help treatment-resistant depression [105-108]. It is conceivable that vagus nerve stimulation requires a relatively long time to exert its effect, as suggested by prospective observational studies that followed patients for up to one or more years [25,98,109-111]. As an example:

●A five-year registry study included patients with treatment-resistant major depression who either received vagus nerve stimulation or did not (n = 765); remission occurred in more patients treated with usual care plus vagus nerve stimulation than usual care alone (43 versus 26 percent) [112]. In addition, suicidal behavior was less likely to occur with adjunctive vagus nerve stimulation.

●A systematic review examined outcomes in patients with treatment-resistant depression who were treated for up to 12 months, either with vagus nerve stimulation plus usual care (n = 457 patients) or usual care alone (n = 133) [113]. The pooled analyses found that response occurred in four times as many patients who received vagus nerve stimulation plus usual care than usual care alone (43 percent [95% CI 32-56] and 10 percent [95% CI 4-16]).

Additional information about vagus nerve stimulation, including its safety and side effect profile, is discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with surgical approaches", section on 'Vagus nerve stimulation'.)

Adjunctive psychotherapy — We typically include psychotherapy for severe treatment-resistant major depression. Most hospitalized patients receive individual and/or group psychotherapy, provided that they are well enough with regard to energy and cognition to participate [114]. Only low-quality studies have evaluated psychotherapy in treatment-resistant, severe depression, including a prospective observational study of 174 patients hospitalized and treated with pharmacotherapy and psychotherapy, milieu therapy, and occupational therapy [114]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in 47 percent.

Indirect evidence supporting the use of psychotherapy for severe episodes of treatment-resistant depression includes randomized trials in patients with mild to moderate episodes of treatment-resistant depression, as well as trials in patients who present for initial treatment of severe major depression. (See  "Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults", section on 'Psychotherapy' and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Severe major depression'.)

MAINTENANCE TREATMENT —

Patients who remit from severe treatment-resistant depression typically require maintenance treatment. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (The Basics)" and  "Patient education: When you have depression and another health problem (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Depression treatment options for adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Electroconvulsive therapy (ECT) (Beyond the Basics)")

OTHER RESOURCES FOR PATIENT EDUCATION —

One requirement for obtaining informed consent for any treatment, including electroconvulsive therapy (ECT), is that patients receive adequate information about the procedure. Discussions with patients and family members about ECT can be augmented with material that is available through a JAMA Patient Page [115]. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Outside sources of patient education'.)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Terminology** – Unipolar major depression (major depressive disorder) is diagnosed in patients who have suffered at least one major depressive episode  (table 1) and have no history of mania  (table 2) or hypomania  (table 3).

Severe major depression  (table 4) is characterized by seven to nine depressive symptoms that occur nearly every day for at least two consecutive weeks.

Treatment-resistant depression typically refers to major depressive episodes that do not respond satisfactorily after two treatment trials. (See 'Definitions' above.)

●**Major depression with psychotic features or catatonia** – Psychotic features include delusions, hallucinations, and thought disorganization; catatonia is characterized by the inability to move normally despite full physical capacity in the limbs and trunk  (table 6 and table 7).

Patients with psychosis or catatonia should be referred to a psychiatrist and frequently require hospitalization. (See  "Unipolar major depression with psychotic features: Acute treatment" and  "Catatonia: Treatment and prognosis".)

●**Nonpsychotic, noncatatonic major depression**

•**Initial management **– For patients with treatment-resistant, severe, nonpsychotic, noncatatonic unipolar major depression, we suggest intravenous ketamine rather than electroconvulsive therapy (ECT) (Grade 2C). Esketamine, a similar drug, has similar efficacy, but may be more difficult to access. Although ECT is a reasonable alternative, ketamine and esketamine are preferred because they have a more favorable adverse effect profile and are generally preferred by patients; comparative efficacy is uncertain. (See 'Initial management: ketamine or esketamine' above.)

•**Next step treatment** – For patients who do not respond to initial management with ketamine-esketamine, we suggest ECT rather than other medications or other neuromodulation interventions such as transcranial magnetic stimulation (TMS) (Grade 2B). Head-to-head trials consistently demonstrate that ECT is superior to medications other than ketamine and to TMS. (See 'Next step treatment' above.)

Prior to onset of ECT, a general medical examination is conducted to reduce the risk of cardiac and other complications. (See  "Medical evaluation for electroconvulsive therapy".)

The management of concurrent medications during a course of ECT, as well as the administration of general anesthesia and each ECT treatment are discussed separately. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and  "Anesthesia for electroconvulsive therapy" and  "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults".)

●**Other options** – Treatment-resistant, severely depressed patients who decline or do not respond to ketamine and ECT may benefit from pharmacotherapy and psychotherapy. Another option is TMS. (See 'Other treatment options' above.)

●**Maintenance treatment** – Patients who remit from severe treatment-resistant depression require maintenance treatment. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

# REFERENCES

* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289:3095.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7.
* American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition. Am J Psychiatry 2010; 167 (supplement):1.
* American Psychiatric Association: Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, Third Edition, 2010. http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (Accessed on April 17, 2012).
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Strawbridge R, Carter B, Marwood L, et al. Augmentation therapies for treatment-resistant depression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2019; 214:42.
* McLachlan G. Treatment resistant depression: what are the options? BMJ 2018; 363:k5354.
* Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. A Consensus Statement on the Use of Ketamine in the Treatment of Mood Disorders. JAMA Psychiatry 2017; 74:399.
* Andrade C. Ketamine for Depression, 2: Diagnostic and Contextual Indications. J Clin Psychiatry 2017; 78:e555.
* Singh I, Morgan C, Curran V, et al. Ketamine treatment for depression: opportunities for clinical innovation and ethical foresight. Lancet Psychiatry 2017; 4:419.
* Swainson J, McGirr A, Blier P, et al. The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) Task Force Recommendations for the Use of Racemic Ketamine in Adults with Major Depressive Disorder: Recommandations Du Groupe De Travail Du Réseau Canadien Pour Les Traitements De L'humeur Et De L'anxiété (Canmat) Concernant L'utilisation De La Kétamine Racémique Chez Les Adultes Souffrant De Trouble Dépressif Majeur. Can J Psychiatry 2021; 66:113.
* Andrade C. Ketamine for Depression, 3: Does Chirality Matter? J Clin Psychiatry 2017; 78:e674.
* Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2018; 75:139.
* Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry 2018; 175:620.
* United States Food and Drug Administration. Labelling-Package Insert. Highlights of Prescribing Information. Revised 10/2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/211243s012lbl.pdf (Accessed on October 25, 2024).
* European Medicines Agency. Spravato (esketamine), 4/9/2024, https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spravato#related-medicines (Accessed on October 25, 2024).
* Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, et al. Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study. J Affect Disord 2020; 264:527.
* VA/DoD Clinical Practice Guideline. (2022). The Management of Major Depressive Disorder. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.
* McQuaid JR, Buelt A, Capaldi V, et al. The Management of Major Depressive Disorder: Synopsis of the 2022 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med 2022; 175:1440.
* Anand A, Mathew SJ, Sanacora G, et al. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. N Engl J Med 2023; 388:2315.
* Anand A, Mathew SJ, Hu B. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. Reply. N Engl J Med 2023; 389:961.
* Espinoza RT, Kellner CH. Electroconvulsive Therapy. N Engl J Med 2022; 386:667.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Movahed P, Nordenskjöld A, Kellner CH. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. N Engl J Med 2023; 389:960.
* Silberbauer LR, Kasper S, Spies M. Ketamine versus ECT for Nonpsychotic Treatment-Resistant Major Depression. N Engl J Med 2023; 389:960.
* Rhee TG, Shim SR, Forester BP, et al. Efficacy and Safety of Ketamine vs Electroconvulsive Therapy Among Patients With Major Depressive Episode: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2022; 79:1162.
* Menon V, Varadharajan N, Faheem A, Andrade C. Ketamine vs Electroconvulsive Therapy for Major Depressive Episode: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2023; 80:639.
* Wilkinson ST, Wright D, Fasula MK, et al. Cognitive Behavior Therapy May Sustain Antidepressant Effects of Intravenous Ketamine in Treatment-Resistant Depression. Psychother Psychosom 2017; 86:162.
* Scott F, Hampsey E, Gnanapragasam S, et al. Systematic review and meta-analysis of augmentation and combination treatments for early-stage treatment-resistant depression. J Psychopharmacol 2023; 37:268.
* Fond G, Loundou A, Rabu C, et al. Ketamine administration in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychopharmacology (Berl) 2014; 231:3663.
* McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med 2015; 45:693.
* Caddy C, Amit BH, McCloud TL, et al. Ketamine and other glutamate receptor modulators for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; :CD011612.
* Xu Y, Hackett M, Carter G, et al. Effects of Low-Dose and Very Low-Dose Ketamine among Patients with Major Depression: a Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2016; 19.
* Han Y, Chen J, Zou D, et al. Efficacy of ketamine in the rapid treatment of major depressive disorder: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12:2859.
* Malhi GS, Byrow Y, Cassidy F, et al. Ketamine: stimulating antidepressant treatment? BJPsych Open 2016; 2:e5.
* Vande Voort JL, Morgan RJ, Kung S, et al. Continuation phase intravenous ketamine in adults with treatment-resistant depression. J Affect Disord 2016; 206:300.
* Andrade C. Ketamine for Depression, 4: In What Dose, at What Rate, by What Route, for How Long, and at What Frequency? J Clin Psychiatry 2017; 78:e852.
* Singh JB, Fedgchin M, Daly EJ, et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2016; 173:816.
* Ghasemi M, Kazemi MH, Yoosefi A, et al. Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major depressive disorder. Psychiatry Res 2014; 215:355.
* Mathai DS, Mathew SJ. Ketamine and esketamine. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Sixth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2024. Vol 1, p.583.
* Newport DJ, Carpenter LL, McDonald WM, et al. Ketamine and Other NMDA Antagonists: Early Clinical Trials and Possible Mechanisms in Depression. Am J Psychiatry 2015; 172:950.
* Kishimoto T, Chawla JM, Hagi K, et al. Single-dose infusion ketamine and non-ketamine N-methyl-d-aspartate receptor antagonists for unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of efficacy, safety and time trajectories. Psychol Med 2016; 46:1459.
* Su TP, Chen MH, Li CT, et al. Dose-Related Effects of Adjunctive Ketamine in Taiwanese Patients with Treatment-Resistant Depression. Neuropsychopharmacology 2017; 42:2482.
* Singh JB, Fedgchin M, Daly E, et al. Intravenous Esketamine in Adult Treatment-Resistant Depression: A Double-Blind, Double-Randomization, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry 2016; 80:424.
* Monteggia LM, Zarate C Jr. Antidepressant actions of ketamine: from molecular mechanisms to clinical practice. Curr Opin Neurobiol 2015; 30:139.
* Pennybaker SJ, Niciu MJ, Luckenbaugh DA, Zarate CA. Symptomatology and predictors of antidepressant efficacy in extended responders to a single ketamine infusion. J Affect Disord 2017; 208:560.
* Rong C, Park C, Rosenblat JD, et al. Predictors of Response to Ketamine in Treatment Resistant Major Depressive Disorder and Bipolar Disorder. Int J Environ Res Public Health 2018; 15.
* Loo C. Can we confidently use ketamine as a clinical treatment for depression? Lancet Psychiatry 2018; 5:11.
* Kellner CH, Greenberg RM, Murrough JW, et al. ECT in treatment-resistant depression. Am J Psychiatry 2012; 169:1238.
* Allan C, Kalu UG, Sexton CE, Ebmeier KP. Transcranial stimulation in depression. Br J Psychiatry 2012; 200:10.
* McDonald WM, Meeks TW, McCall WV, Zorumski CF. Electroconvulsive therapy and other neuromodulation therapies. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Sixth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2024. Vol 1, p.1219.
* Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline (ng222). June 29, 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Accessed on June 16, 2023).
* Kellner CH, Knapp RG, Petrides G, et al. Continuation electroconvulsive therapy vs pharmacotherapy for relapse prevention in major depression: a multisite study from the Consortium for Research in Electroconvulsive Therapy (CORE). Arch Gen Psychiatry 2006; 63:1337.
* Sackeim HA, Dillingham EM, Prudic J, et al. Effect of concomitant pharmacotherapy on electroconvulsive therapy outcomes: short-term efficacy and adverse effects. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:729.
* Yonkers KA, Samson JA. Mood disorder measures. In: Handbook of Psychiatric Measures, Second Edition, Rush Jr. AJ, First MB, Blacker D (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C. 2008. p.499.
* Patel M, Patel S, Hardy DW, et al. Should electroconvulsive therapy be an early consideration for suicidal patients? J ECT 2006; 22:113.
* Brådvik L, Berglund M. Long-term treatment and suicidal behavior in severe depression: ECT and antidepressant pharmacotherapy may have different effects on the occurrence and seriousness of suicide attempts. Depress Anxiety 2006; 23:34.
* Kellner CH, Fink M, Knapp R, et al. Relief of expressed suicidal intent by ECT: a consortium for research in ECT study. Am J Psychiatry 2005; 162:977.
* Kellner CH, Obbels J, Sienaert P. When to consider electroconvulsive therapy (ECT). Acta Psychiatr Scand 2020; 141:304.
* Husain MM, Rush AJ, Fink M, et al. Speed of response and remission in major depressive disorder with acute electroconvulsive therapy (ECT): a Consortium for Research in ECT (CORE) report. J Clin Psychiatry 2004; 65:485.
* Nordenskjöld A, von Knorring L, Engström I. Predictors of the short-term responder rate of Electroconvulsive therapy in depressive disorders--a population based study. BMC Psychiatry 2012; 12:115.
* Janakiramaiah N, Gangadhar BN, Naga Venkatesha Murthy PJ, et al. Antidepressant efficacy of Sudarshan Kriya Yoga (SKY) in melancholia: a randomized comparison with electroconvulsive therapy (ECT) and imipramine. J Affect Disord 2000; 57:255.
* Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Kellner CH, Knapp R, Husain MM, et al. Bifrontal, bitemporal and right unilateral electrode placement in ECT: randomised trial. Br J Psychiatry 2010; 196:226.
* Rich CL. Recovery from depression after one ECT. Am J Psychiatry 1984; 141:1010.
* Thomas SG, Kellner CH. Remission of major depression and obsessive-compulsive disorder after a single unilateral ECT. J ECT 2003; 19:50.
* Sackeim HA, Haskett RF, Mulsant BH, et al. Continuation pharmacotherapy in the prevention of relapse following electroconvulsive therapy: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:1299.
* Kho KH, van Vreeswijk MF, Simpson S, Zwinderman AH. A meta-analysis of electroconvulsive therapy efficacy in depression. J ECT 2003; 19:139.
* Pagnin D, de Queiroz V, Pini S, Cassano GB. Efficacy of ECT in depression: a meta-analytic review. J ECT 2004; 20:13.
* Mutz J, Vipulananthan V, Carter B, et al. Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019; 364:l1079.
* UK ECT Review Group. Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361:799.
* FDA Executive Summary: Prepared for the January 27-28, 2011 meeting of the Neurological Devices Panel. Meeting to Discuss the Classification of Electroconvulsive Therapy Devices (ECT). Neurological Devices; Reclassification of Electroconvulsive Therapy Devices Intended for Use in Treating Severe Major Depressive Episode in Patients 18 Years of Age and Older Who Are Treatment Resistant or Require a Rapid Response; Effective Date of Requirement for Premarket Approval for Electroconvulsive Therapy for Certain Specified Intended Uses. https://www.federalregister.gov/documents/2015/12/29/2015-32592/neurological-devices-reclassification-of-electroconvulsive-therapy-devices-intended-for-use-in.
* Weiner R, Lisanby SH, Husain MM, et al. Electroconvulsive therapy device classification: response to FDA advisory panel hearing and recommendations. J Clin Psychiatry 2013; 74:38.
* Slotema CW, Blom JD, Hoek HW, Sommer IE. Should we expand the toolbox of psychiatric treatment methods to include Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS)? A meta-analysis of the efficacy of rTMS in psychiatric disorders. J Clin Psychiatry 2010; 71:873.
* Health Quality Ontario. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Ont Health Technol Assess Ser 2016; 16:1.
* Berlim MT, Van den Eynde F, Daskalakis ZJ. Efficacy and acceptability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus electroconvulsive therapy (ECT) for major depression: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Depress Anxiety 2013; 30:614.
* Ren J, Li H, Palaniyappan L, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: a systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2014; 51:181.
* van Diermen L, van den Ameele S, Kamperman AM, et al. Prediction of electroconvulsive therapy response and remission in major depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2018; 212:71.
* Prudic J, Olfson M, Marcus SC, et al. Effectiveness of electroconvulsive therapy in community settings. Biol Psychiatry 2004; 55:301.
* Haq AU, Sitzmann AF, Goldman ML, et al. Response of depression to electroconvulsive therapy: a meta-analysis of clinical predictors. J Clin Psychiatry 2015; 76:1374.
* Nicolini AP, Sienaert P. Borderline Personality Disorder and Outcome of Electroconvulsive Therapy in Patients With Depression: A Systematic Review. J ECT 2023; 39:74.
* Feske U, Mulsant BH, Pilkonis PA, et al. Clinical outcome of ECT in patients with major depression and comorbid borderline personality disorder. Am J Psychiatry 2004; 161:2073.
* Redlich R, Opel N, Grotegerd D, et al. Prediction of Individual Response to Electroconvulsive Therapy via Machine Learning on Structural Magnetic Resonance Imaging Data. JAMA Psychiatry 2016; 73:557.
* van Waarde JA, Scholte HS, van Oudheusden LJ, et al. A functional MRI marker may predict the outcome of electroconvulsive therapy in severe and treatment-resistant depression. Mol Psychiatry 2015; 20:609.
* Pinna M, Manchia M, Oppo R, et al. Clinical and biological predictors of response to electroconvulsive therapy (ECT): a review. Neurosci Lett 2018; 669:32.
* Anderson IM. SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. Depress Anxiety 1998; 7 Suppl 1:11.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A, et al. Switching to Imipramine Versus Add-on Mirtazapine in Venlafaxine-Resistant Major Depression: A 10-Week Randomized Open Study. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:63.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A, et al. Lithium Augmentation Versus Citalopram Combination in Imipramine-Resistant Major Depression: A 10-Week Randomized Open-Label Study. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:254.
* Reif A, Bitter I, Buyze J, et al. Esketamine Nasal Spray versus Quetiapine for Treatment-Resistant Depression. N Engl J Med 2023; 389:1298.
* American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder, third edition. Am J Psychiatry 2010; 167:1.
* American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder, Third Edition http://psychiatryonline.org/guidelines.aspx (Accessed on December 19, 2011).
* Amsterdam JD, Kim TT. Relative Effectiveness of Monoamine Oxidase Inhibitor and Tricyclic Antidepressant Combination Therapy for Treatment-Resistant Depression. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:649.
* Shuchman M. Approving the vagus-nerve stimulator for depression. N Engl J Med 2007; 356:1604.
* Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005; 58:347.
* Aaronson ST, Carpenter LL, Conway CR, et al. Vagus nerve stimulation therapy randomized to different amounts of electrical charge for treatment-resistant depression: acute and chronic effects. Brain Stimul 2013; 6:631.
* Baghai TC, Blier P, Baldwin DS, et al. General and comparative efficacy and effectiveness of antidepressants in the acute treatment of depressive disorders: a report by the WPA section of pharmacopsychiatry. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2011; 261 Suppl 3:207.
* NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Implanted vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression. Interventional procedures guidance [IPG679]. Published August 12, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679 (Accessed on May 03, 2023).
* Summary of Safety and Effectiveness Data. July, 2005. https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/p970003s050b.pdf (Accessed on May 05, 2021).
* Dell'Osso B, Oldani L, Grancini B, et al. Ten-year outcome of vagus nerve stimulation-implanted patients with treatment-resistant depression: two Italian cases. Neuropsychiatr Dis Treat 2018; 14:915.
* Bauer M, Pfennig A, Severus E, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, part 1: update 2013 on the acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J Biol Psychiatry 2013; 14:334.
* McIntyre RS, Suppes T, Tandon R, Ostacher M. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* Carreno FR, Frazer A. Vagal Nerve Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Neurotherapeutics 2017; 14:716.
* Müller HHO, Moeller S, Lücke C, et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS) and Other Augmentation Strategies for Therapy-Resistant Depression (TRD): Review of the Evidence and Clinical Advice for Use. Front Neurosci 2018; 12:239.
* Martin JL, Martín-Sánchez E. Systematic review and meta-analysis of vagus nerve stimulation in the treatment of depression: variable results based on study designs. Eur Psychiatry 2012; 27:147.
* Berry SM, Broglio K, Bunker M, et al. A patient-level meta-analysis of studies evaluating vagus nerve stimulation therapy for treatment-resistant depression. Med Devices (Auckl) 2013; 6:17.
* National Institute for Health and Care  Excellence. Implanted vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression. Interventional procedures guidance [IPG679]. August 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ipg679/evidence (Accessed on April 13, 2021).
* George MS, Rush AJ, Marangell LB, et al. A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2005; 58:364.
* Conway CR, Kumar A, Xiong W, et al. Chronic Vagus Nerve Stimulation Significantly Improves Quality of Life in Treatment-Resistant Major Depression. J Clin Psychiatry 2018; 79.
* Aaronson ST, Sears P, Ruvuna F, et al. A 5-Year Observational Study of Patients With Treatment-Resistant Depression Treated With Vagus Nerve Stimulation or Treatment as Usual: Comparison of Response, Remission, and Suicidality. Am J Psychiatry 2017; :appiajp201716010034.
* Bottomley JM, LeReun C, Diamantopoulos A, et al. Vagus nerve stimulation (VNS) therapy in patients with treatment resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Compr Psychiatry 2019; 98:152156.
* Taylor RW, Coleman JRI, Lawrence AJ, et al. Predicting clinical outcome to specialist multimodal inpatient treatment in patients with treatment resistant depression. J Affect Disord 2021; 291:188.
* JAMA patient page. Treating depression with electroconvulsive therapy. JAMA 2001; 285:1390.Topic 146389 Version 4.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Униполярная депрессия у взрослых — показания, эффективность и без]]

  - [[Депрессия у детей и подростков (Памятка) (часть 2)]]